研究内容

基礎研究

1．喘息モデル

　我が国において，気管支喘息を含むアレルギー性疾患は増加傾向にあります。2014年にはアレルギー対策基本法が施行され，国としてもアレルギー疾患対策や研究に力を入れようとしています。かつて気管支喘息は年間1万人を超える患者さんが亡くなっていましたが，近年の医学の進歩により治療は劇的によくなり、喘息死は年間2000人を切るレベルまで低下しました。しかし既存治療でも十分な治療効果が得られない症例も中には存在します。
　当研究室ではでは喘息の発症メカニズムに着目し，研究成果を報告してきました。最近では難治性喘息症例に対する新規治療について動物モデルを用いて検討しています。

① 卵白アルブミン（ovalbumin：OVA）モデル
　OVAを全身的に感作させ，次いで経気道的に曝露させることによりアレルギー性気道炎症が発現し，気道過敏性が亢進することが知られています。このモデルでは気道過敏性の亢進とTh2優位の気道炎症が誘導され，肺組織では喘息に特徴的な病理学的所見（気道壁の肥厚，炎症細胞浸潤，気道上皮のPAS陽性杯細胞の増加）が観察されます。
　また，一連の感作・曝露の6週間後にはアレルギー性気道炎症は抑えられますが，OVA抗原で再曝露を行うと48時間後にはアレルギー性気道炎症の再増悪，気道過敏性の再亢進が認められます（既発症喘息provocation[誘発]モデル）。
　気道炎症や気道過敏性の成立メカニズムは大変複雑で，まだわかっていない点も多くあります。当研究室は，これまでにエフェクター（CD8）T細胞，HGF，ロイコトリエンB4（LTB4），終末糖化産物受容体（RAGE）などが気道炎症，気道過敏性に重要な役割を果たしていることを報告してきました [1-9]。
　最近では，当大学薬学部（岡山大学大学院 合成医薬品開発学分野 准教授）の加来田博貴先生らのグループとの共同研究により，新規RXRパーシャルアゴニスト(NEt-4IB：6-[ethyl-(4-isobutoxy-3-isopropylphenyl)amino]pyridine-3-carboxylic acid)が気道過敏性及びTh2気道炎症を優位に抑制することを見出しました[10]。今後，難治性喘息に対する新たな治療薬の候補となることが期待されます。

②ダニ（house dust mite: HDM）モデル
　ダニの中でもチリダニ（house dust mite：HDM）は家屋内に最も多く生息する種類であり，ヒトの喘息のアレルゲンとして重要です。喘息のマウスモデルとしてHDMに対して感作・暴露させたものが多くの実験で用いられるようになり，当研究室でもHDMモデルを確立しました。HDMの点鼻投与（または気管内投与）により経気道的感作・曝露を行うことにより作製します。
　2019年には神経ペプチドY（neuropeptide Y：NPY）の免疫系に対する作用に着目し，，HDMモデルにおけるNPYの役割を検討し，NPYがTh2サイトカインを介して喘息の病態に関わっていることおよびNPY受容体（Y1受容体）拮抗薬の治療効果について報告しました[11]。

③リモデリングモデル
　OVAやHDMをある程度の長期間，継続曝露させることで気道リモデリングが形成されます。当研究室はOVAを用いたリモデリングモデルにより，アレルギー性気道炎症および気道リモデリングの機序の解明と薬剤の治療効果について報告しています[12-13]。

④ 喘息・COPDオーバーラップ症候群（ACOS）モデル
　OVAによる喘息モデルと後述のエラスターゼ誘導肺気腫モデルとを組み合わせることによりACOSモデルを作製し，喘息治療薬であるロイコトリエン受容体拮抗薬により喘息の表現型だけでなく気腫化も抑えられることを報告しています[14]。

2．COPD（慢性閉塞性肺疾患）モデル

　COPDは非可逆的な気流閉塞に特徴づけられる呼吸器疾患で，原因として喫煙，大気汚染などが指摘されています。我が国において約530万人が罹患していると推計されており（2001年，NICE study），2017年には年間18,523人が命を落としています。禁煙，抗コリン薬に代表される気管支拡張薬，リハビリテーションなどで治療しますが，根治的な治療法は確立しておらず，一度破壊された肺胞構造を元に戻すことはできません。また禁煙後も肺胞構造の破壊が進行していくことが報告されており，未解明の部分がいまだ多い疾患です。
　COPDにおける気道炎症の存在に注目が集まっており，当研究室では大きく分けて以下の2種類の動物モデルを用いて研究しています。

①エラスターゼモデル
　マウスなどに豚膵エラスターゼであるPPE（porcine pancreatic peptide: PPE）を経気管的に投与することにより作製します。1回のPPE投与後3週間で強い気腫化が誘導されます。私たちは主にこのモデルを用いることにより，これまでにIL-17やIL-23，終末糖化産物受容体（receptor of advanced glycation end product: RAGE）がCOPDにおける気道炎症や気腫化の機序に重要な役割を果たしていることや抗体治療として臨床応用の可能性を報告しています[15-17]。

②タバコ抽出液（cigarette smoke extract：CSE）モデル
　我が国においてCOPD発症の一番の原因とされるのは喫煙ですが，近年タバコを用いたCOPDモデルが数多くの研究グループにより作製されています。当研究室ではタバコ抽出液をマウスに腹腔内投与することによりCOPDモデルを作成しています。2019年には上述のRXRパーシャルアゴニストであるNet-4IB投与によりCSEによって誘導される気腫化が抑制されること，上述のエラスターゼモデルで気道炎症が抑制されることを報告しました[18]。

3.肺線維症モデル

　肺線維症は慢性進行性の肺の線維化を特徴とした疾患で，その中でも特発性肺線維症は生存期間中央値が約2-5年と短い予後不良な疾患です。ピルフェニドン，ニンテダニブといった抗線維化薬の登場によって予後は以前より改善していると言われていますが，いまだ根治不能な疾患です。
　発症メカニズムとして近年では上皮細胞の障害および修復機構の異常が着目されていますが，免疫系の関与についていまだ不明な点が多く，現在当研究室では免疫系に着眼点を置いて研究を行っています。

①ブレオマイシンモデル
　ブレオマイシンを経気道的に投与することにより肺線維症が誘発されます。私たちは肺線維症モデルにおける免疫系の役割に着目し，その病態解明や新たな治療戦略に結び付けるべく研究を行っています。

②肺線維症急性増悪モデル
　特発性肺線維症の死因の約4割が急性増悪であると報告されています。急性増悪に対する治療選択肢は少なく死亡率も高い病態であるため，新たな治療戦略が求められています。上述のブレオマイシンモデルにリポポリサッカライドを経気道投与することで急性増悪モデルを作成し，新規治療の可能性について検討しています。

臨床研究

 前向き研究

・重症喘息患者におけるフェノタイプ解析等を目的とした前向き観察研究―岡山重症喘息プログラム（Okayama-SARP）―

・ 特発性器質化肺炎におけるIPAFの頻度および臨床像の検討

 後ろ向き研究
・ ピルフェニドン治療にもかかわらず進行した特発性肺線維症患者におけるピルフェニドン継続使用に関する後ろ向き検討

・低肺機能特発性肺線維症患者に対するニンテダニブの有効性，安全性の後ろ向き検討

 ＜発表論文＞

[1] Am J Respir Crit Care Med. 2001,15;164:2229-38
[2] J Immunol.2002,15;169:4190-7
[3] J Immunol.2004,172:2549-58
[4] Nature Med.2004,10:865-9
[5] Allergy. 2007,62:415-22
[6] Int Arch Allergy Immunol 2008,145: 324-39
[7] Am J Respir Cell Mol Biol. 2009,40:672-82
[8] Am J Respir Cell Mol Biol 2011,45:851-7
[9] Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015,309: L789-800
[10] Respir Res 2017,18:23
[11] Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2019,316:L407-17
[12] Am J Respir Cell Mol Biol 2006,35:366-77
[13] Am J Respir Cell Mol Biol 2005,32:268-80
[14] Am J Respir Cell Mol Biol 2014;50:18-29
[15] Respir Res 2013,20;14:5
[16] Am J Respir Cell Mol Biol 2015,52:482-91
[17] Am J Respir Cell Mol Biol 2016,55:697-707
[18] Respir Res 2019;20:2

主な研究業績

1.　 Protective effects of neuropeptide Y against elastase-induced pulmonary emphysema. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. in press

2.　 Essential role of IL-23 in the development of acute exacerbation of pulmonary fibrosis　Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2021;321:L925-L94

3.　Loss of IL-33 enhances elastase-induced and cigarette smoke extract-induced emphysema in mice. Respir Res. 2021;22:150. doi: 10.1186/s12931

4.　The effects of inhaling hydrogen gas on macrophage polarization, fibrosis, and lung function in mice with bleomycin-induced lung injury. BMC Pulm Med. 2021;21:339

5.　The heterodimer complex composed of S100A8 and S100A9 are potent therapeutic targets for idiopathic pulmonary fibrosis. Journal of Molecular Medicine 2021;99(1):131-145.

6.　Reactive Oxygen Species and Antioxidative Defense in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Antioxidants (Basel). 2021;10(10):1537

7.　 Nintedanib can be used safely and effectively for idiopathic pulmonary fibrosis with predicted forced vital capacity ≤ 50%: A multi-center retrospective analysis. PLoS One. 2020;15(8):e0236935

8.　Deterioration of high-resolution computed tomography findings predicts disease progression after initial decline in forced vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis patients treated with pirfenidone. Respir Investig 2020;58:185-189.

9.　Managing Lung Cancer with Comorbid Interstitial Pneumonia. Intern Med. 2020 Jan 15;59(2):163-167

10.　Solitary pulmonary nodules caused by Mycobacterium avium complex. Respir Investig 2019;57(6):566-573.

11.　A retinoid X receptor partial agonist attenuates pulmonary emphysema and airway inflammation. Respir Res. 2019;20(1):2.

12.　Requirement for neuropeptide Y in the development of type-2 responses and allergen-induced airway hyperresponsiveness and inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2019;316(3):L407-L417

13.　Cause of pleuroparenchymal fibroelastosis following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Respiratory Investigation 2019;57(4):321-324

14.　Alpha-1-antitrypsin deficiency. Human Pathobiochemistry. From Clinical Studies to Medical Mechanisms. Springer Nature Singapore Pte Ltd. p169-177, 2019

15.　Severe asthma concomitant with allergic bronchopulmonary aspergillosis successfully treated with mepolizumab. Allergol Int. 2018;67(4):521-52

16.　Clinical characteristics of Japanese candidates for lung transplant for interstitial lung disease and risk factors for early death while on the waiting list. Respir Investig. 2017;55(4):264-269.

17.　Lavender essential oil and its main constituents inhibit expression of TNF-α-induced cell adhesion molecules in endothelial cells. Acta Med Okayama 2017;71(6):493-503.

18.　Protective Effects of Bisoprolol Against Acute Exacerbation in Moderate-to-Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Acta Med Okayama 2017;71(5):453-457.

19.　Long-term effects of beta-blocker use on lung function in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J COPD. 2017;12:1119-1124

20.　Effect of a retinoid X receptor partial agonist on airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. Respir Res. 2017;18:23

21.　IL-23 is essential for the development of elastase-induced pulmonary inflammation and emphysema. Am J Respir Cell Mol Biol 2016;55:697-707　

22.　Immunomodulatory Effects of Ambroxol on Airway Hyperresponsiveness and Inflammation. Immune Netw. (3):165-75. 2016

23.　Contrasting Roles for the Receptor for Advanced Glycation End-Products on Structural Cells in Allergic Airway Inflammation versus Airway Hyperresponsiveness. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 309(8):L789-800, 2015

24.　Emphysema requires the receptor for advanced glycation end products triggering on structural cells. Am J Respir Cell Mol Biol 52(4):482-91, 2015.

25.　Effect of a cysteinyl leukotriene receptor antagonist on experimental emphysema and asthma combined with emphysema. Am J Respir Cell Mol Biol. 50(1):18-29, 2014.

26.　Septic pulmonary embolism induced by dental infection. Acta Med Okayama. 2013 ;67(4):253-8, 2013

27.　Inhibition of neutroil elastase attenuates airway hyperresponsiveness and inflammation in a mouse model of secondary allergen challenge: neutroil elastase inhibition attenuates allergic airway responses. Respir Res.14(1):8, 2013.

28.　IL-17A is essential to the development of elastase-induced pulmonary inflammation and emphysema in mice. Respir Res. 14(1):5 , 2013.

29.　Requirement for CCR5 in the development of allergen-induced airway hyperresponsiveness and inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 45(6):1248-55, 2011.

30.　Blocking the leukotriene B4 receptor 1 inhibits late ase airway responses in established disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 45:851-7, 2011.

31.　Effects of combination therapy with montelukast and carbocysteine in allergen-induced airway hyperresponsiveness and airway inflammation. Br J Pharmacol. 160:1399-407, 2010.

32.　Plasticity of Invariant NKT Cell Regulation of Allergic Airway Disease Is Dependent on IFN-g Production. J Immunol. 185:253-62, 2010.

33.　Experimental pulmonary granuloma mimicking sarcoidosis induced by Propionibacterium acnes in mice. Acta Med Okayama. 64:75-83, 2010

34.　Differential Effects of Dendritic Cell Transfer on Airway Hyperresponsiveness and Inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 41:271-80, 2009.

35.　Takeda K, Dow SW, Miyahara N, Kodama T, Koya T, Taube C, Joetham A, Park JW, Dakhama A, Kedl RM, Gelfand EW. Vaccine-induced CD8+ T cell-dependent suppression of airway hyperresponsiveness and inflammation. J Immunol. 183:181-90, 2009.

36.　Leukotriene B4 Release from Mast Cells in IgE-Mediated Airway Hyperresponsiveness and Inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 40:672-82, 2009.

37.　Mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinases 1/2-dependent pathways are essential for CD8+ T cell-mediated airway hyperresponsiveness and inflammation. J Allergy Clin Immunol. 123:249-57, 2009.

38.　AHR-Enhancing gamma-delta T Cells Develop in Normal Untreated Mice and Fail to Produce IL-4/13, Unlike TH2 Cells and NKT Cells. J Immunol. 182:2002-10, 2009.

39.　CD8+ T cells play a key role in development of allergic lung inflammation. Allergy frontiers: Classification and Pathomechanisms. Springer Japan. p167-178, 2009.

40.　Leukotriene B4 receptor-1 (BLT1) expression on dendritic cells is required for the development of Th2 responses and allergen-induced airway hyperresponsiveness. J Immunol. 181:1170-8, 2008.

41.　Evidence That CD8+ Dendritic Cells Enable the Development of gamma-delta T Cells That Modulate Airway Hyperresponsiveness. J Immunol. 181:309-19, 2008.

42.　Plasticity of regulatory T cells: subversion of suppressive function and conversion to enhancement of lung allergic responses. J Immunol. 180:7117-24, 2008.

43.　Corticosteroids Enhance CD8+ T Cell-Mediated Airway Hyperresponsiveness and Allergic Inflammation by Upregulating Leukotriene B4 Receptor-1. J Allergy Clin Immunol. 121:864-71, 2008.

44. 　Contribution of allergen-specific and non-specific nasal responses to early- and late-ase nasal responses. J Allergy Clin Immunol. 121:718-24, 2008. 　

45.　Estrogen determines gender differences in airway responsiveness after allergen exposure. Am J Respir Cell Mol Biol. 38:501-8, 2008.

46.　The role of leukotriene B4 in allergic diseases. Allergology International. 57:291-8, 2008

47.　IFN-gamma production during initial infection determines the outcome of re-infection with RSV. Am J Respir Crit Care Med. 177:208-18, 2007.

48.　Activation of naturally occurring lung CD4+CD25+ regulatory T cells requires CD8 and MHC I interaction. Proc Natl Acad Sci U S A. 104:15057-62, 2007. IF: 9.674

49.　CD8+ T cell-mediated airway hyperresponsiveness and inflammation is dependent on CD4+IL-4+ T cells. J Immunol. 179:2787-96. 2007.

50.　Airway hyperresponsiveness through synergy of gamma-delta T Cells and NKT Cells. J Immunol. 179:2961-8, 2007.

51.　IL-10-treated dendritic cells decrease airway hyperresponsiveness and airway inflammation. J Allergy Clin Immunol. 119:1241-50, 2007.

52.　Arhgef1 is Required by T Cells for the Development of Airway Hyperreactivity and Inflammation. Am J Respir Crit Care Med. 176:10-9, 2007.

53.　Naturally-Occurring Lung CD4+CD25+ T-Cell Regulation of Airway Allergic Responses Depends on IL-10 Induction of TGF-beta. J Immunol. 178:1433-42, 2007.  

54.　Critical role of the Fc receptor gamma-chain on APCs in the development of allergen-induced airway hyperresponsiveness and inflammation. J Immunol. 178:480-8, 2007.

55.　IL-2 and IL-18 attenuation of airway hyperresponsiveness requires STAT4, IFN-gamma, and natural killer cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 36:324-32, 2007.

56.　The leukotriene B4 receptor (BLT1) is required for effector CD8+ T cell-mediated, mast cell-dependent airway hyperresponsiveness. J Immunol. 176:3157-64, 2006.

57.　Factor B of the alternative complement pathway regulates development of airway hyperresponsiveness and inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 103:8084-9, 2006.

58.　IL-13 is Essential to the Late ase Response in Allergic Rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 118:1110-6, 2006.

59.　RANTES (CCL5) regulates airway responsiveness following repeated allergen challenge. Am J Respir Cell Mol Biol. 35:147-54, 2006.

60.　Syk Activation in Dendritic Cells is Essential for Airway Hyperresponsiveness and Inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 34:426-33, 2006.

61.　Importance of Myeloid Dendritic Cells in Persistent Airway Disease After Repeated Allergen Exposure. Am J Respir Crit Care Med. 173:42-55, 2006.

62.　Role of the LTB4/BLT1 pathway in allergen-induced airway hyperresponsiveness and inflammation. Allergology International. 55:91-97, 2006

63.　Physiological Assessment of Allergic Rhinitis in Mice: Role of the High Affinity IgE Receptor (FcgammaRI). J Allergy Clin Immunol. 116:1020-7, 2005.

64.　S-carboxymethylcysteine normalises airway responses in sensitized and challenged mice. Eur Respir J. 26:577-85, 2005.

65.　Requirement for the Leukotriene B4 Receptor-1 in Allergen-Induced Airway Hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med. 172:161-7, 2005.

66.　The Enhancement or Prevention of Airway Hyperresponsiveness during Reinfection with Respiratory Syncytial Virus Is Critically Dependent on the Age at First Infection and IL-13 Production. J Immunol. 175:1876-83, 2005

67.　Leukotriene B4 Receptor-1 Is Essential for Allergen-Mediated Recruitment of CD8+ T Cells and Airway Hyperresponsiveness. J Immunol. 174:4979-84, 2005.

68.　Airway hyperresponsiveness in the absence of CD4+ T cells after primary but not secondary challenge. Am J Respir Cell Mol Biol. 33:89-96, 2005.

69.　Alteration of Airway Sensory Neuropeptide Expression and Development of Airway Hyperresponsiveness Following Respiratory Syncytial Virus Infection. Am J Physiol Lung Cell Mol. 288:L761-70, 2005.

70.　Effector CD8(+) T cells mediate inflammation and airway hyper-responsiveness. Nature Med. 10:865-9, 2004.

71.　The Role of Virus-specific Immunoglobulin E in Airway Hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med. 170:952-9, 2004.

72.　Mast cells, FcepsilonRI, and IL-13 are required for development of airway hyperresponsiveness after aerosolized allergen exposure in the absence of adjuvant. J Immunol. 172:6398-406, 2004.

73.　Contribution of antigen-primed CD8+ T cells to the development of airway hyperresponsiveness and inflammation is associated with IL-13. J Immunol. 172:2549-58, 2004.

74.　Interleukin-1 receptor antagonist attenuates airway hyperresponsiveness following exposure to ozone. Am J Respir Cell Mol Biol. 30:830-6, 2004.

75.　Respiratory syncytial virus-induced airway hyperresponsiveness is independent of IL-13 compared with that induced by allergen. J Allergy Clin Immunol. 112:1078-87, 2004.

76.　Surfactant Protein D Regulates Airway Function and Allergic Inflammation through Modulation of Macroage Function. Am J Respir Crit Care Med. 168:783-9, 2003.  

77.　Large scale cohort study of the relationship between serum cholesterol concentration and coronary events with low-dose simvastatin therapy in Japanese patients with hypercholesterolemia. Circ J. 66:1087-95, 2002

78.　Large scale cohort study of the relationship between serum cholesterol concentration and coronary events with low-dose simvastatin therapy in Japanese patients with hypercholesterolemia and coronary heart disease: secondary prevention cohort study of the Japan Lipid Intervention Trial (J-LIT). Circ J. 66:1096-100, 2002

79.　Respiratory variation in superior vena cava flow in patients with chronic obstructive pulmonary disease: estimation of pulmonary hypertension using Doppler flow index. J Am Soc Echocardiogr. 15(10 Pt 2):1165-9, 2002.

80.　The role of IL-2 and IL-18 in bronchial asthma. Recent Res. Devel. Allergy and Clinical Immunol. 3:65-71, 2002

81.　Effects of short-term pulmonary rehabilitation on exercise capacity and quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Acta Med Okayama. 54:179-84, 2000

82.　Cardiorespiratory responses during cycle ergometer exercise with different ramp slope increments in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med. 39:15-9, 2000.  

83.　Design and baseline characteristics of a cohort study in Japanese patients with hypercholesterolemia: the Japan lipid invention trial (J-LIT). Current Therapeutic Research. 61: 219-243, 2000.